前列腺癌 (prostate cancer，PCa)是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細(xì)胞異常無序生長的結(jié)果。在美國，PCa發(fā)病率居所有男性惡性腫瘤第一位，死亡原因的第二位吧。因?yàn)榉N族、遺傳、環(huán)境等因素的影響，在中國及一些其他的亞洲國家PCa的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家，但是近年來的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢。局限性PCa通過根治術(shù)或放療是可以治愈的。因?yàn)榍傲邢偈切奂に匾蕾囆云鞴?，轉(zhuǎn)移性PCa只能通過激素治療聯(lián)合化療及生物治療來有效控制，其主要的負(fù)面影響是藥物的抗藥性和毒副作用。因此，尋找更新的有效而安全的PCa治療藥物是目前需要解決的課題。

       目前應(yīng)用于臨床的植物提取的有效藥物仍然較少，因此，從植物提取物中開發(fā)研制新的抗腫瘤藥成為惡性腫瘤治療的重要課題之一。人參中多種成分具有抗癌作用，皂苷發(fā)揮了重要的作用。至今為止 ，已分離出60余種不同分子結(jié)構(gòu)的皂苷單體。韓國學(xué)者研究了11種 皂苷(Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、Rg2、Rg3、Rh2及Ro)對PCa雄激素依賴性細(xì)胞系 LNCaP及雄激素非依賴性細(xì)胞系PC3的作用，結(jié)果顯示，Rg3及Rh2能夠抑制細(xì)胞DNA的合成，并通過抑制細(xì)胞黏附降低PCa細(xì)胞增殖，而且Rg3抗腫瘤作用最為突出。人參皂苷Rg3 對不同的腫瘤細(xì)胞系具有不同的作用機(jī)制，甚至展現(xiàn)出多條途徑共同抑制腫瘤生長的特性。人參皂苷Rg3可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，干擾細(xì)胞循環(huán)周期進(jìn)展，提高免疫力，抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移，而且能夠輔助化療藥物，增強(qiáng)其療效，降低毒副作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可以誘導(dǎo)肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌及胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞系的生長抑制和凋亡，而且有抑制動物模型中腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。

       caspase是調(diào)節(jié)凋亡的半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶家族，與真核細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。caspase一3是凋亡信號途徑的最終執(zhí)行者，對于凋亡細(xì)胞核的改變?nèi)绾巳旧|(zhì)固縮是必需 的。研究表明，caspase·3 在不同刺激誘導(dǎo)的PCa 細(xì)胞的凋亡中均起執(zhí)行作用，洛伐他汀、Fas介導(dǎo)的信號途徑、TG F一／3 等通過阻斷caspase一3可以抑制雄激素阻斷引起 的 PCaLNCaP細(xì)胞的凋亡。由此可見，激活caspase-3對誘導(dǎo)PCa細(xì)胞凋亡的重要作用。

       Bcl-2是一種原癌基因，對多種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有普遍抑制作用，Bcl一2的表達(dá)量增加與凋亡指數(shù)呈反比。在大多數(shù)雄激素依賴性PCa 中都發(fā)現(xiàn)了Bcl一2的高表達(dá)，其在早期 PCa中也呈高表達(dá)_l 。抑制Bcl-2 表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡顯著增強(qiáng)了化療藥物的抗PCa作用。本研究證實(shí)，GS-Rg3通過顯著抑制Bcl一2的表達(dá)，直接誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，同時(shí)也可能通過加強(qiáng)caspase一3蛋白水解作用從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       本研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能夠上調(diào)LN CaP細(xì)胞caspase3基因的表達(dá)，并且抑制Bcl。2的基因表達(dá)，證實(shí)了caspase3和Bcl2 在人參皂苷Rg3誘導(dǎo)LN CaP 細(xì)胞凋亡中的重要作 用。Bcl一2 具有凋亡抑制作用，而凋亡基因Bax則具有凋亡促進(jìn)作用，許多化療藥物的作用靶點(diǎn)都在于調(diào)節(jié)這兩類蛋白的平衡。這種作用的研究還需進(jìn)一步深入，如Bcl-2可參與抑制 caspase一3 的合成。我們的實(shí)驗(yàn)也應(yīng)進(jìn)一步證實(shí)人參皂苷Rg3對 PCa細(xì)胞中凋亡抑制成分和凋亡促進(jìn)成分平衡的影響。

       AR信號途徑在前列腺細(xì)胞的生長和增殖過程中起重要作用。阻斷AR信號途徑是阻止 PCa發(fā)生和PCa 化療的重要作用靶點(diǎn)。5a還原酶可以使睪酮轉(zhuǎn)化成親和性更高的雙氫睪酮，與AR結(jié)合，從而促進(jìn)PCa細(xì)胞生長。PSA在PCa的病理生理中作用不十分明確 ，PCa患者的前列腺組織被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)積聚的高濃度 PSA 外泄而進(jìn)入血液中，從而可以檢測到血清中增高的PSA，為 PCa 的診斷作出初步評估。PSA水平的降低與晚期轉(zhuǎn)移癌的患者生存率緊密相關(guān)。AR、5a -R及 PSA的表達(dá)可以促進(jìn)LNC aP細(xì)胞的增殖 ，而我們的實(shí)驗(yàn)顯示人參皂苷Rg3 能抑制以上3種LNCaP細(xì)胞標(biāo)志基因的表達(dá)，說明人參皂苷Rg3不僅可以抑制 LNCaP 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，而且可以抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，抑制AR的表達(dá)，阻斷AR信號途徑，進(jìn)而起到抗癌作用。人參皂苷Rg3降低AR的表達(dá)提示它能夠降低PCa發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在雄激素依賴和非依賴性PCa的治療中均能起作用?？偨Y(jié)本實(shí)驗(yàn)，我們認(rèn)為人參皂苷Rg3能夠通過抑制AR、5a 還原酶以及PSA的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖，并通過上調(diào)caspase一3、降低Bcl-2表達(dá)來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說明其對雄激素依賴性LNCaP細(xì)胞具有多重抑制作用，體現(xiàn)了 人參皂苷Rg3作為抗PCa藥物的應(yīng)用價(jià)值。

來源：現(xiàn)在醫(yī)學(xué)2016年1月第44卷第1期 

作者：尹懷福，修有成，趙維明，金承俊，張子健