乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移受到雌激素的調(diào)節(jié)，目前抗雌激素內(nèi)分泌治療已廣泛應(yīng)用于雌激素受體陽性的各期乳腺癌患者。同其他實(shí)體瘤一樣，腫瘤血管生成在乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中占有重要地位，內(nèi)分泌治療是否影響乳腺癌的腫瘤血管生成是臨床關(guān) 注的重要課題。近來，國(guó)外研究提示雌激素可調(diào)節(jié)激素反應(yīng)性腫瘤的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascularendothelialgrowth factor，VEGF)水平，而三苯氧胺 (tamoxifen，TAM)作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和臨床上最常用的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，是否可抑制VEGF表達(dá)并減少腫瘤血管生成，對(duì)于這一點(diǎn)國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果間尚存在爭(zhēng)議。本研究檢測(cè)了TAM對(duì)乳腺癌腫瘤血管生成的影響，同時(shí)聯(lián)合抗血管生成中藥人參皂苷Rg3治療乳腺腫瘤，探討抗雌激素治療對(duì)乳腺癌腫瘤血管生成的影響及作用機(jī)制，以期為臨床上充分且合理地應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物提供依據(jù)。

        乳腺腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移受到雌激素的調(diào)節(jié)，雌激素可通過其受體活化轉(zhuǎn)錄，上調(diào)促細(xì)胞生長(zhǎng)基因的表達(dá)，因此抗雌激素內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌的一種重要治療方法，廣泛應(yīng)用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者，其副作用輕，耐受性好。但目前抗雌激素內(nèi)分泌治療對(duì)腫瘤血管生成的影響尚未明確。

        近來有研究表明，在嚙鼠動(dòng)物和人子宮組織及乳腺腫瘤中，雌激素可增加 VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成。TAM是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其抗雌激素作用的機(jī)制是與ER結(jié)合形成二聚體復(fù)合物，該復(fù)合物不能啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，將雌激素依賴性細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的G0／G1期 ，從而減緩其生長(zhǎng)。但TAM也可表現(xiàn)出部分雌激素激動(dòng)劑活性，其種屬 、組織和細(xì)胞特異性部分激動(dòng)劑活性依賴于在TAM、ER二聚體中仍保留功能的NH -反式激 區(qū)的基因性質(zhì)。在腫瘤血管生成過程中TAM是否可抑制腫瘤血管生成 ，多項(xiàng)研究結(jié)果間 尚存在爭(zhēng)議，而且對(duì)其潛在的分子機(jī)制尚不清楚。本研究中TAM治療組腫瘤MVD和 VEGFmRNA均較對(duì)照組降低，說明它可能通過降低促血管生成因子VEGF表達(dá)而抑制腫瘤 血管生成。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞特異的強(qiáng)效有絲分裂原，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖；增加血管通透性，使內(nèi)皮細(xì)胞接受刺激因子的作用增加，同時(shí)血漿蛋白外滲，為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)，這被認(rèn)為是血管生成的先決條件。曾報(bào)道VEGF基因非編碼區(qū)存在ERE同源序列，這些序列與ERE至少有60％同源性，也提示雌激素及其拮抗劑可能在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)VEGF轉(zhuǎn)錄。

        人參皂苷Rg3是從人參根浸出液中分離出的一種有效成分，為四環(huán)三萜皂苷，其抗腫瘤血管生成作用已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共識(shí)，本研究在裸鼠乳腺癌移植模型中應(yīng)用人參皂苷 Rg3進(jìn)行治療，證實(shí)人參皂苷Rg3能抑制人乳腺癌移植瘤的新生血管形成。由于腫瘤的血管生成是涉及多個(gè)因素相互作用的過程，只針對(duì)于其中的某一環(huán)節(jié)不能完全阻止腫瘤的血生成，只有聯(lián)合多種抗血管生成劑多環(huán)節(jié)一起阻斷才可能更有效地抑制其血管生成。本研究中將TAM和人參皂苷Rg3合用，觀察到二者顯示出協(xié)同抗血管生成作用，同時(shí)抑瘤效果更顯著，反映了二者具有協(xié)同抗腫瘤作用。

         雌激素和血管生成是乳腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的兩個(gè)主要因素，本實(shí)驗(yàn)探討了抗雌激素治療對(duì)乳腺癌血管生成的影響及其作用機(jī)制，結(jié)果提示TAM在轉(zhuǎn)錄水平通過阻遏雌激素誘導(dǎo)VEGF表達(dá)從而抑制乳腺癌腫瘤血管生成，TAM聯(lián)合抗血管生成中藥人參皂苷 Rg3可有效抑制乳腺癌血管生成，延緩腫瘤生長(zhǎng)。因此，這種抗血管生成聯(lián)合治療將為乳腺癌治療的臨床研究提供一種新的安全有效的思路， 同時(shí)也指導(dǎo)臨床更充分且合理地應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療腫瘤患者。

來源：腫瘤2008年4月第28卷第4期 

作者：康欣梅 張清媛 王恕懷 趙文輝